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El secreto de una vida larga y saludable está en los genes de los humanos más antiguos

El secreto de una vida larga y saludable está en los genes de los humanos más antiguos

La primera vez que oí que los gusanos nemátodos podían enseñarnos algo sobre la longevidad humana, me sentí frustrado por la idea. ¿Cómo diablos puede un gusano con una vida media de sólo 15 días tener mucho en común con un humano que vive décadas?

La respuesta está en sus genes, especialmente los que codifican las funciones vitales básicas, como el metabolismo. Gracias al humilde gusano C. elegans, hemos descubierto genes y vías moleculares, como la señalización del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), que prolonga la longevidad saludable en la levadura, las moscas y los ratones (y quizá en nosotros). ¿Demasiado friki? Esas vías también han inspirado un enorme interés científico y popular por la metformina, las hormonas, el ayuno intermitente e incluso la dieta cetogénica. Para decirlo de nuevo: los gusanos han inspirado la búsqueda de nuestra propia fuente de la juventud.

Sin embargo, esto es sólo una historia de éxito. ¿Qué relevancia tienen esos genes para los humanos? Somos más bien un fenómeno de la naturaleza. Nuestro proceso de envejecimiento se prolonga durante años, durante los cuales experimentamos una serie de trastornos relacionados con la edad. Diabetes. Enfermedades cardíacas. Demencia. Sorprendentemente, muchos de ellos no se dan en los gusanos y otros animales. Es evidente que algo falla.

En la revista Nature Metabolism de este mes, un equipo mundial de científicos afirma que ya es hora de pasar de los gusanos a los humanos. La clave de la longevidad humana, dicen, está en los genes de los centenarios. Estos individuos no sólo viven más de 100 años, sino que además rara vez padecen enfermedades comunes relacionadas con la edad. Es decir, están sanos hasta el último minuto. Si la evolución fuera un científico, los centenarios, y el resto de nosotros, somos dos grupos experimentales en acción.

La naturaleza ya nos ha dado un plano genético para una longevidad saludable. Sólo tenemos que descifrarlo.

«Los individuos longevos, por su propia existencia, han establecido la viabilidad fisiológica de vivir más allá de la novena década con una salud relativamente buena y terminar la vida sin un periodo de enfermedad prolongada», escribieron los autores. A partir de esta rara pero valiosa población, podemos obtener «conocimientos sobre la fisiología del envejecimiento saludable y el desarrollo de nuevas terapias para prolongar la duración de la salud humana».

Un legado genético

Aunque ahora pueda parecer obvio, durante más de un siglo se discutió si los genes desempeñaban un papel en la longevidad. Al fin y al cabo, más que los genes, ¿no desempeñarían un papel mucho más importante el acceso a la atención sanitaria, la situación socioeconómica, la dieta, el tabaquismo, el consumo de alcohol, el ejercicio o muchos otros factores ambientales y de estilo de vida? Al igual que la estatura o la inteligencia (independientemente de cómo se evalúe esta última), la genética de la longevidad es una cuestión enormemente complicada y sensible para su estudio imparcial.

Sin embargo, tras unos pocos estudios genéticos sobre la longevidad, rápidamente surgió una tendencia.

«La duración natural de la vida en los seres humanos, incluso en condiciones óptimas en las sociedades modernas, varía considerablemente», afirman los autores. Un estudio, por ejemplo, descubrió que los centenarios vivían mucho más que las personas nacidas en la misma época y en el mismo entorno. Los hijos de los centenarios también tienen menos posibilidades de padecer enfermedades relacionadas con la edad y presentan un perfil más «juvenil» de metabolismo e inflamación relacionada con la edad que otros de la misma edad y sexo.

En conjunto, entre el 25 y el 35 por ciento de la variabilidad en la duración de la vida de las personas viene determinada por sus genes, independientemente del entorno. En otras palabras, en lugar de buscar los genes de los gusanos nematodos, tenemos una población discreta de humanos a los que ya les ha tocado la lotería genética en lo que respecta al envejecimiento. Sólo tenemos que analizar qué significa «ganar» en términos de biología. Con los genes en la mano, tal vez podamos aprovechar esas líneas telefónicas biológicas y cortar los cables que conducen al envejecimiento.

«La identificación de los factores genéticos que subyacen a la duración extrema de la vida humana debería proporcionar información sobre los mecanismos de la longevidad humana y la resistencia a las enfermedades», afirman los autores.

Un rediseño radical

Una vez que los científicos descubrieron que los genes desempeñan un papel importante en el envejecimiento, la siguiente pregunta fue «¿cuáles son?».

Recurrieron a los estudios de asociación de todo el genoma, o GWAS. Este enfoque de big data escanea las bases de datos genómicos existentes en busca de variaciones en la codificación del ADN que puedan dar lugar a diferencias en algún resultado, por ejemplo, una vida larga o corta. Las diferencias ni siquiera tienen que estar en los llamados genes «codificantes» (es decir, los que producen proteínas). Pueden estar en cualquier parte del genoma.

Es un enfoque potente, pero no tan específico. Piense en el GWAS como un rudimentario software de «depuración» del código biológico: sólo busca diferencias entre las diferentes variantes de las letras del ADN, pero no se preocupa de qué intercambio específico de letras del ADN tiene más probabilidades de afectar al programa biológico final (el envejecimiento, en este caso).

Esto es un gran problema. Por un lado, el GWAS suele encontrar docenas de cambios de una sola letra de ADN, ninguno lo suficientemente potente como para cambiar la trayectoria del envejecimiento por sí mismo. La técnica pone de relieve un conjunto de variantes del ADN que, en conjunto, pueden tener un efecto sobre el envejecimiento al controlar el curso de la célula a lo largo de la vida, sin indicar cuáles son las más importantes. También es difícil afirmar que un cambio en la letra del ADN provoque (o proteja contra) el envejecimiento. Por último, los estudios de GWAS se realizan generalmente en poblaciones de ascendencia europea, lo que deja fuera a una gran parte de los seres humanos; por ejemplo, los japoneses, que tienden a producir un porcentaje excesivo de centenarios.

Entonces, ¿qué hay que cambiar?

En lugar de centrarse en la población general, la clave es centrarse en centenarios de diferentes culturas, estatus socioeconómico y educación. Si los GWAS son como pescar una especie rara en varios océanos grandes, la idea de los autores es centrarse en los estanques -distribuidos por todo el mundo- que son pequeños, pero repletos de esas especies raras.

«Los individuos extremadamente longevos, como los centenarios, constituyen sólo una pequeña proporción (entre el 0,01% y el 0,02%) de la población de Estados Unidos, pero sus genes contienen un modelo biológico para el envejecimiento saludable y la longevidad», dicen los autores. Están a salvo de las enfermedades habituales relacionadas con la edad, y «este fenotipo extremo y extremadamente raro es ideal para el estudio de las variantes genéticas que regulan la duración de la salud y la vida».

Se trata de una idea que normalmente haría retroceder a los genetistas. Por lo general, se piensa que cuanto mayor sea la población de estudio, mejor será el resultado. En este caso, la recomendación es limitar nuestro enfoque.

Y de eso se trata, argumentan los autores.

Lo que salga de estos estudios tendrá probablemente un impacto mucho mayor en el envejecimiento que un experimento de pesca de GWAS. Un estanque (genómico) más pequeño; un pez (pro-juventud) más grande. Es más, un gen pro juventud identificado en una población europea longeva puede verificarse en otro grupo de centenarios -por ejemplo, japoneses-, lo que garantiza que los genes candidatos reflejan algo fundamental sobre el envejecimiento humano, independientemente de la raza, la cultura, la educación y la riqueza.

El camino hacia el envejecimiento saludable

Hoy en día es fácil realizar un cribado genómico de centenarios de forma barata. Pero eso es sólo el primer paso.

El siguiente paso es validar las diferencias genéticas prometedoras contra el envejecimiento, de forma similar a como los científicos validaron tales diferencias en los gusanos nematodos durante los estudios clásicos de longevidad. Por ejemplo, una variante genética prometedora a favor de la juventud puede editarse genéticamente en ratones mediante CRISPR o alguna otra herramienta. Los científicos pueden entonces examinar cómo los ratones crecen y envejecen, en comparación con sus compañeros no editados. ¿Hace el gen que estos ratones sean más resistentes a la demencia? ¿Y a la pérdida de masa muscular? ¿O a los problemas de corazón? ¿O al encanecimiento y la obesidad?

A partir de estas observaciones, los científicos pueden utilizar una enorme selección de herramientas moleculares para seguir diseccionando las vías moleculares que subyacen a estos cambios genéticos a favor de la juventud.

¿El paso final? Guiados por los genes centenarios y validados por modelos animales de envejecimiento, podemos diseñar potentes fármacos que corten la conexión entre los genes y las proteínas que impulsan el envejecimiento y sus enfermedades asociadas. La metformina es una píldora experimental que surgió de estudios sobre el envejecimiento en gusanos nematodos; imagine lo que producirán los estudios en centenarios humanos.

«A pesar de las enormes mejoras en la salud humana durante el último siglo, seguimos estando lejos de una situación en la que vivir hasta los 100 años con bastante buena salud sea la norma», afirman los autores.

Pero, como evidentemente demuestran los centenarios, esto es posible. Al indagar en sus genes, los científicos pueden encontrar un camino hacia la longevidad saludable, no sólo para los genéticamente afortunados, sino para todos nosotros.

 

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